Un potente anticuerpo monoclonal ampliamente neutralizante eficaz contra todas las variantes conocidas

Los anticuerpos monoclonales han demostrado ser una herramienta potente en nuestra capacidad para prevenir y tratar las infecciones por SARS-CoV-2. La epidemia actual está impulsada en parte por variantes naturales que eluden los anticuerpos monoclonales e inducidos por vacunas. La búsqueda se centra en anticuerpos ampliamente neutralizantes. Aquí describimos uno de esos anticuerpos recientemente informado por Wang et al. en Japón.

Descubriendo 35B5

En un estudio anterior de principios de este año, Wang et al. intentó descubrir anticuerpos monoclonales ampliamente neutralizantes que serían efectivos contra variantes existentes y futuras. Sus experimentos tuvieron lugar en las últimas etapas de la oleada de infecciones Delta. Al clasificar las células B para la memoria inmune del dominio de unión al receptor SARS-CoV-2, encontraron una coincidencia.

Wang et al. clonó el anticuerpo monoclonal 35B5. Luego analizaron la capacidad de neutralización y encontraron que 35B5 neutralizó potentemente no solo el SARS-CoV-2 de tipo salvaje sino también un amplio espectro de variantes, incluidas Beta y Delta, lo que llevó a los investigadores a investigar los mecanismos estructurales y funcionales de 35B5 en mayor medida. detalle.

35B5 también neutraliza Omicron

Tras el surgimiento de la variante Omicron, Wang y otros. repitieron sus experimentos en el contexto de la nueva variante. Observaron que 35B5 mostraba una eficiencia de unión a Omicron comparable a Delta y al SARS-CoV-2 de tipo salvaje, así como una disociación de trímeros. Los autores señalan que la eficiencia de unión de Omicron con 35B5 es ligeramente más débil que la del tipo salvaje, probablemente debido a un enlace de hidrógeno entre el anticuerpo y N481 en el dominio de unión al receptor, que está deteriorado en la interfaz Fab de Omicron.

En un ensayo de neutralización, encontraron que tanto los pseudotipos como los auténticos virus Omicron fueron neutralizados potentemente por 35B5. Si bien Omicron no fue neutralizado con tanta eficacia como Delta o el tipo salvaje, fue lo suficientemente eficiente como para desactivar el virus.

Objetivo de residuos de 35B5

A pesar de docenas de mutaciones en el dominio de unión al receptor Omicron Spike y el dominio N-terminal, 35B5 todavía se une fuertemente sobre una huella de 29 residuos que interactúan. Estos residuos interactúan a través de puentes salinos y enlaces de hidrógeno para permitir la interacción entre el anticuerpo y el Spike.

Un glicano crucial con el que interactúa 35B5 es N165. Una de las funciones de los glicanos es proteger la partícula de virus que se encuentra debajo, pero N165, junto con N234, también posee una responsabilidad única. Estos dos actúan juntos como un interruptor molecular para controlar la transición conformacional de Spike. El Spike alterna entre la conformación hacia arriba y hacia abajo en función de si actualmente está infectando una célula huésped. Los dos glucanos sujetan los dos lados del dominio de unión al receptor y permiten que el trímero altere entre las configuraciones ascendente y descendente, actuando como un interruptor. El anticuerpo 35B5 desplaza a N165 de su bolsillo de unión, desactivando el mecanismo del interruptor, como si se rompiera la palanca de un interruptor de luz.

Si el Spike estuviera en la configuración superior, Wang et al. descubrió que el anticuerpo 35B5 continuaría causando estragos en el virus. Cuando se superponen a la configuración ascendente, los investigadores observaron que los glucanos N165 y N234 se desplazan de su bolsillo de unión nativo. Este desplazamiento da como resultado una disfunción significativa del interruptor de glicano necesario para la transición entre configuraciones ascendentes y descendentes, lo que sugiere que el anticuerpo 35B5 fuerza al trímero en la configuración ascendente, desestabilizando así el Spike.

Lo que hace que este anticuerpo sea tan emocionante es la conservación de los N glucanos en los genomas del SARS-CoV-2. De los 10,5 millones de genomas de SARS-CoV-2 en la base de datos de GISAID, solo 3129 contienen una mutación en la posición N165 o menos del 0,03 %. Lo mismo puede decirse del N234, que solo muestra una mutación en 1723 virus o menos del 0,02 %. Esto sugiere que 35B5 podría haber neutralizado más del 99 % de los virus que circularon desde el comienzo de la pandemia, lo que significa que podría ser una gran herramienta para las variantes que están por venir. Además, las mutaciones en Omicron están lejos del epítopo 35B5, lo que sugiere una ventaja adicional para 35B5. Debido a que los residuos del epítopo 35B5 están altamente conservados, es poco probable que las mutaciones de Omicron RBD interfieran con la neutralización del virus 35B5.

Este no es el único anticuerpo que reconoce secuencias altamente conservadas en Spike. Notamos que Zhou et al. describen dos anticuerpos que se dirigen a secuencias conservadas en Omicron Spike: Ly-CoV1404 y S2E12. Además, Li et al. describen el anticuerpo CV3-25, que se une a un epítopo lineal en el S2. Sugerimos que una combinación de 35B5 y CV3-25 podría ser ideal para la prevención y el tratamiento de Covid-19. Combinaciones similares de anticuerpos que se unen tanto a la proteína asociada a la membrana como a la proteína de unión al receptor muestran una amplia actividad neutralizante contra la mayoría de las cepas existentes de Ébola. Tal terapia combinada de anticuerpos para Covid-19 podría ser un camino exitoso para el tratamiento y la profilaxis contra las cepas actuales y futuras del virus.